Traitements COVID 19

[Article mis à jour le 20/05/2020]

Après plusieurs mois de cette pandémie, quelles perspectives thérapeutiques ?

Au tout début de cette pandémie de nombreux traitements ont été essayés avec ± de succès 

Le point sur les traitements du COVID-19

Les traitements les plus utilisés sont : 


Antiviraux

Association Lopinavir (LPV) /Ritonavir (RTV)

L’association Lopinavir/Ritonavir (= association anti HIV)
D’après The NEJM dans une étude portant sur 199 patients publiée le 18 mars 2020  aucun bénéfice n’a été observé avec le traitement par Lopinavir / Ritonavir au-delà des soins standard sur les patients COVID-19 sévères 

 

Remdésivir

Virostatique contre les virus d’Ebola et de Marburg.
Son efficacité contre le MERS-CoV sont tirées d’études in vitro et chez la souris. 

Une étude randomisée en double aveugle publié le 29 avril 2020 sur The Lancet et réalisée sur 235 patients n’a pas montré de différence significative avec le placebo.
« Notre essai a révélé que le remdesivir par voie intraveineuse n’a pas significativement amélioré le délai d’amélioration clinique, la mortalité ou le délai d’élimination du virus chez les patients atteints de COVID-19 grave par rapport au placebo »

A la même date, un communiqué de presse du NIH annonce, 
selon une analyse préliminaire d’un essai contrôlé randomisé portant sur 1063 patients
(Adaptive COVID-19 Treatment Trial), mené sur des patients hospitalisés avec COVID-19 avancé, 

que le remdesivir accélère la récupération :

Selon cette étude les patients qui ont reçu du remdesivir ont récupéré plus rapidement (11 jours contre 15 pour le groupe placebo). Les résultats ont également suggéré un bénéfice de survie, avec un taux de mortalité de 8,0% pour le groupe recevant du remdesivir contre 11,6% pour le groupe placebo.

 

Favipiravir (AVIGAN®)

Qui est un antiviral est approuvé contre la grippe au Japon, depuis 2014.
Une étude ouverte du 18 mars 2020 sur 80 patients comparant le favipiravir à l’association Lopinavir / Ritonavir retrouve un temps de clairance virale
plus court : 4 jours contre 11 et
une amélioration radiologique significative de 91% contre 62% à J-14.

Umifénovir (ARBIDOL®)

= antiviral utilisé en Russie et en Chine pour traiter la grippe (disponible per os).
Certaines études ont conclu à son efficacité. 
(inclus dans la 6e version des recommandations pour le traitement du COVID-19 en Chine mais non approuvé en Occident)
Une étude sur 240 patients ne retrouve pas de différence significative de récupération clinique à J – 7 entre le groupe Favipiravir et Umifénovir 

Le taux de récupération …

clinique du jour 7 ne diffère pas significativement entre le groupe Favipiravir (71/116) et le groupe Arbidol (62/120) (P = 0,1396, différence de taux de récupération: 0,0954; IC 95%: -0,0305 à 0,2213).
Le favipiravir a entraîné des latences plus courtes pour soulager à la fois la fièvre (différence: 1,70 jours, P <0,0001) et la toux (différence: 1,75 jours, P <0,0001)  Favipiravir contre Arbidol pour COVID-19: un essai clinique randomisé
 

Chloroquine / Hydroxychloroquine ± Azythromycine

 

à l’IHU méditerranée (Marseille)

Depuis l’étude montrant l’efficacité de la chloroquine réalisée en Chine sur 100 patients , l’institut hospitalo-universitaire méditerranée infection dirigé par le Pr RAOULT a élaboré un protocole utilisant l’hydroxychloroquine (dérivé de la chloroquine) associé à l’azithromycine et l’a testé sur 24 patients.


Les résultats de cette étude préliminaire ont été stupéfiants et montrent clairement le potentiel de cette association pour traiter les patients atteint du COVID-19
et réduire son portage virale
(PDF comportant les figures présentées lors de l’étude préliminaire du Pr RAOULT sur l’efficacité de l’hydroxychloroquine associée à l’azithromycine)

 

dans le monde

De nombreux pays ont adopté ce protocole
Hydroxychloroquine / chloroquine ± Azithromycine dans leurs schémas thérapeutiques
(dont la Chine, qui est la première à tester cette molécule dans cette indication)
en l’absence de traitement validés par des études de forte puissance pour éviter d’êtres submergés par la vague du COVID-19

Pays où la chloroquine est inclue dans les recommandations officielles (carte + références)

 

Il s’avère que ces pays n’ont pas eu une forte mortalité !
Bien que ces pays ne sont pas considérés comme étant les pays les plus développés
(pays d’Afrique, d’Asie et d’Europe de l’Est) 

 

Les pays qui occupent le top 15 des pays où il y a eu la plus grande mortalité par million d’habitant par la COVID-19 ne sont pas les pays les moins développés :

 

Ce qui semble se dégager de l’expérience des uns et des autres c’est que les pays qui ont opté pour le fameux tester, isoler et traiter (quelque soit le traitement utilisé) sont ceux qui ont eu le moins de décès.

 

Quelques contrevérités sur le protocole du Pr Raoult

On propage l’idée que l’hydroxychloroquine est un médicament dangereux : on arrête …

sa vente libre (il était vendu sans ordonnance en pharmacie comme le paracétamol jusqu’au 15 janvier 2020 date à laquelle il a été classé en liste II, puis on empêche des médecins de le prescrire)  
  mais on le propose en prévention pour le personnel soignant (3610 personnes !) de l’AP-HP (protocole PREP COVID), théoriquement si un produit est dangereux pour le traitement on ne devrait pas le proposer en prévention

Une étude faite par des médecins de ville indépendants de l’IHU
avait commencé à faire son chemin (sur 88 patients comparant 3 approches thérapeutiques différentes) c’est trouvée entravée par le décret n°2020-293…

du 23 mars 2020 modifié par les décrets 2020-314 du 25 mars et 2020-337 du 26 mars 2020.
interdisant la prescription de l’hydroxychloroquine par les médecins de ville.
  
(PDF de l’étude, comportant 34 pages incluant les données de pharmacovigilance du Plaquenil®).

 

Comparaison des courbes épidémiques par pays et par régions 

 

Méfloquine 

Médicament antipaludéen dont l’usage associé à un antibiotique a été recommandé en Russie pour lutter contre le COVID-19 d’après un article publié par le journal Anadolu Agency  du 29 mars 2020

Essais cliniques en Russie 


Anticoagulants

La présence d’anomalies de la coagulation (D-dimères et PDF élevés), est associée à une évolution défavorable de la maladie. 

De nombreux chercheurs ont signalé une dysfonction endothéliale à l’origine de micro thromboses chez les patients atteints de COVID-19 (à l’origine d’embolies pulmonaires, infarctus mésentériques, insuffisances rénales, AVC, obstruction des filtres de dialyse ou des pompes d’ECMO) d’autres mécanismes sont évoqués (tels que l’orage cytokinique, désordres immunitaires, dysfonction hépatique).

D’où l’utilisation des anticoagulants à doses curatives
chez les patients atteints du COVID-19 arrivés en réanimation,
en surveillant l’activité anti-Xa 

(pour l’HNF doit être comprises entre 0,3 – 0,6)
(pour les HBPM en 2 injection entre 0,5 – 1.2)
(pour les HBPM en une seule injection entre 0,8 – 1,7)


Immunomodulateurs

Inhibiteurs d’interleukines

Il s’avère dans cette nouvelle maladie qu’après la phase d’invasion virale
(période pendant laquelle les traitements antiviraux ont des chances d’être efficaces)
il s’ensuit une phase où c’est l’emballement de la réaction immunitaire
(décrite sous le terme orage cytokinique) qui continue à faire des dégâts
d’où l’intérêt (théorique au moins) de l’utilisation de médicaments immunomodulateurs
(et l’inutilité des antiviraux à ce stade, d’ailleurs leurs PCR sont négatives)

 

Tocilizumab (ACTEMRA / ROACTERMA® inj.)

Anticorps monoclonal anti-récepteur de l’interleukine-6 (IL-6).
Par un mécanisme…

 de liaison spécifique aux récepteurs solubles et membranaires de l’interleukine.

L’IL-6 participe à différents processus physiologiques, tels que l’activation des lymphocytes T, l’induction de la sécrétion d’immunoglobulines, l’induction de la synthèse des protéines hépatiques de la phase aiguë de l’inflammation et la stimulation de l’hématopoïèse.

Le rôle de l’IL-6 a été mis en évidence dans la pathogenèse d’un certain nombre de maladies, notamment les affections inflammatoires, l’ostéoporose et les néoplasies.

Indications :

arthrites juvéniles idiopathiques systémiques, 
polyarthrites rhumatoïdes.

Effets secondaires nécessitant l’arrêt du traitement

une douleur thoracique;, …

signes de pancréatite;, 
signes d’une réaction allergique grave, 
signes d’une réaction cutanée grave, 
signes de sclérose en plaques (par ex. une vision floue, des étourdissements, de la faiblesse ou des picotements du visage, des bras ou des jambes), 
signes du syndrome d’activation des macrophages (par ex. une fièvre soudaine, de la confusion, de l’irritabilité et une désorientation).
(plus d’infos)

LISTE I  Prescription …

réservée aux spécialistes en rhumatologie, en médecine interne ou en pédiatrie
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement
AMM EU/1/08/492/007 ; CIP 3400927824845 (2014, RCP rév 01.04.2020) 
Médicament d’exception : prescription en conformité avec la fiche d’information thérapeutique 

Prix : 822,13 euros

Le Syndrome de Libération des Cytokines des COVID-19 sévères et les antagonistes des IL-6R Le Tocilizumab pourrait être la clé pour réduire la mortalité 

Fiche AFSSAPS concernant Plan de gestion de risque de la spécialité pharmaceutique du Tocilizumab  (RoActemra®) – Laboratoire Roche 

Selon un communiqué de l’AP-HP, les résultats préliminaires de l’essai thérapeutique Corimuno-19, montrent que le Tocilizumab a réduit « significativement » la proportion de patients ayant dû être transférés en réanimation ou décédés, par rapport à ceux ayant reçu un traitement standard

Mais on ne sait pas dans quelles proportions.

 

Sarilumab (KEVZARA® inj.)

Anticorps monoclonaux inhibiteurs de l’interleukine 6 (IL-6).

nouvelle spécialité indiquée dans le traitement de seconde ligne de la polyarthrite rhumatoïde après échec d’un ou plusieurs traitements de fond.

médicament d’exception, à prescription restreinte, remboursable à 65 % et agréé aux collectivités. Son prix de vente (hors honoraire de dispensation) s’élève à 849,01 euros (1 stylo ou 1 seringue préremplie, quel que soit le dosage).
(d’après vidal.fr consulté le 15/05/2020)

 

Anakinra (KINERET®)

Anti-Interleukine -1

neutralise l’activité biologique de l’interleukine-1 par inhibition compétitive de la liaison à son récepteur de type I (IL-1RI).

L’interleukine-1 (IL-1) est une cytokine pro-inflammatoire majeure intervenant dans la médiation de nombreuses réponses cellulaires, notamment celles jouant un rôle important dans l’inflammation synoviale.

Indications : Polyarthrite rhumatoïde (PR)…

Syndromes de fièvre périodique
Syndromes périodiques associés à la cryopyrine 
Fièvre méditerranéenne familiale (FMF)
Maladie de Still

Effets secondaires :  

Très fréquents (plus de 10 % des patients) : réaction au point d'injection (douleur, rougeur, bleus, gonflement), maux de tête, augmentation du taux de cholestérol dans le sang.…

Fréquents (1 à 10 % des patients) : baisse du nombre des globules blancs, infection grave, baisse des plaquettes.

Peu fréquents (moins de 1 % des patients) : éruption cutanée, réaction allergique, augmentation des transaminases.

Fréquence indéterminée : hépatite.

Labo Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) – 220 €)

 


Et les essais cliniques ?

SOLIDARITY

C’est un essai clinique international lancé par l’Organisation mondiale de la Santé et ses partenaires dans le but de trouver un traitement efficace de la COVID-19.
Au 27 mars 2020, plus de 70 pays avaient confirmé qu’ils participeraient à l’essai, et beaucoup d’autres sont sur le point de le faire.

Doit comparer quatre options thérapeutiques (les mêmes que l’essai DISCOVERY) par rapport à des soins standard pour évaluer leur efficacité.

 D’autres médicaments peuvent être ajoutés à l’essai sur la base de nouvelles données.  

 

DISCOVERY

Essai européen initié par la France, lancé le 22 mars, qui prévoyait 4 branches auxquelles a été rajouté l’hydorychloroquine, et qui devait recruter 3200 patients atteints du Covid-19 dans plusieurs pays dont « la Belgique, les Pays-Bas, le Luxembourg, le Royaume-Uni, l’Allemagne, l’Espagne et peut-être d’autres » pays, selon l’Inserm, qui coordonne le projet.

L’essai DISCOVERY démarre avec cinq modalités de traitement :

      • soins standards
      • soins standards + remdesivir,
      • soins standards + lopinavir + ritonavir,
      • soins standards + lopinavir, ritonavir + interféron beta
      • soins standards + hydroxy-chloroquine.

L’attribution des modalités de traitement se fera de façon randomisée, c’est à dire aléatoire, mais patients et médecins sauront quel traitement est utilisé (on parle alors d’essai ouvert et pas de double aveugle qui est la référence en matière de tests). 
L’analyse de l’efficacité et de la sécurité du traitement sera évaluée 15 jours après l’inclusion de chaque patient.
Mais au 7 mai, l’essai n’a pu recruter que 742 patients, quasi exclusivement en France 

Plus de détails sur France info et aussi sur francesoir 

 

HYCOVID

Essai clinique randomisé, contrôlé en double aveugle qui prévoit d’inclure 1 300 patients au total.

Initié au CHU d’Angers avec 33 centres répartis sur l’ensemble du territoire métropolitain dans le but de clore le débat sur le protocole du Pr RAOULT mais le fait que cette essai ne teste que l’hydroxychloroquine (à la posologie de 400 mg au lieu de 600 mg) sans azithromycine et ne sélectionne que des patients > 75 ans laisse le flanc à la critique (car ce n’est pas du tout le protocole du Pr RAOULT).
Et ne permettra certainement pas de trancher le débat. 
Pour en lire plus sur le blog médiapart ; Le quotidien du médecin  

 

COVIDOC

Lancé le 10 avril 2020 par le CHU de Montpellier,
il s’agit d’un essai randomisé et en double aveugle, pour tester l’efficacité de la bithérapie «hydroxychloroquine + azithromycine» administrée pendant 10 jours,
comparativement à l’hydroxychloroquine seule,
sur 150 patients qui présentent des symptômes depuis moins de 10 jours et une pneumonie justifiant une hospitalisation (hors réanimation).

Cet essai impliquera également les CH de Perpignan, Narbonne, Béziers, Sète, Rodez et le CHU de Nîmes. 
Risque de ne pas être mené à terme car à Montpellier, depuis le 4 mai jusqu’au 7 mai, 706 dépistages Covid ont été réalisés. Seul 1 test s’est révélé positif. Même recul de la contagion à Béziers dans les centres de dépistage. 12 cas positifs sur 512 patients testés en une semaine.
+ d’infos sur France 3 
Occitanie

 

CORIMUNO-19

Est une étude (promue par l’AP-HP) permettant de réaliser des essais de médicaments immuno-modulateurs, chez des patients hospitalisés pour une infection à COVID-19 modérée ou sévère pour déterminer si ces molécules permettent de leur éviter d’arriver en réanimation et, chez des malades en réanimation, d’accélérer leur sortie de réanimation.

Les six premiers essais de la plateforme CORIMUNO s’intéressent au sarilumab, au tocilizumab, à l’anakinra, au sarilumab + hydrochloroquine, aux transfusions de plasma de convalescents, et à l’eculizumab.

Selon un communiqué de presse de l’AP-HP « le Tocilizumab améliore significativement le pronostic des pneumopathies au COVID-19 » 


… le comité de surveillance de l’AP-HP démissionne juste après cette annonce  « Pour ces experts, non seulement il était trop tôt pour tirer des conclusions et annoncer des résultats positifs, mais la conduite de cette étude est entachée de nombreux dysfonctionnements tels que des changements de critères en cours de route ». 

 

Après plus d’un mois d’essais
et plus de 26 000 décès de plus en France 
(car en période épidémique,
chaque jour perdu correspond à plus de 900 mort de plus)

aucun des traitement essayé n’a montré d’efficacité indiscutable
validés par des essais randomisé en double aveugle et de forte puissance comme souhaité par certains

Pendant ce temps à l’IHU Méditerranée infection
les résultats sont là :

La mortalité COVID-19 à l’IHU = 0,5 % figure parmi les meilleurs dans le monde 
Relativement à des pays qui ont payé cher cette crise comme

Italie = 14 %
Espagne = 11 %
Royaume Unis = 14 %
Belgique = 16 %

Les états unis sont les plus touchés en valeur absolue avec 1 417 774 cas
mais dont la mortalité tourne à 6 %,
juste un peu plus qu’en Allemagne avec 4 % 

(source : SCMP du 15/05/20)

 

Évolution nombre de cas COVID-19 dépisté par l’IHU

On constate qu’après être passé par un pic aux alentours de la fin mars,
le nombre cas de PCR positives au SARS-COV-2 ne fait que baisser.

Peut être que cette pandémie va disparaître avant de trouver un traitement validé
et qui plaise à tout le monde ou un éventuel vaccin.

Quand au vaccin,
quelle en sera l’utilité si l’épidémie se termine
et si en plus le SARS-COV-2 ne reviens plus comme d’autres virus par le passé ?

 

Ressources pour COVID -19

Fiches pratiques COVID-19 (Médecine de ville, hôpital, réanimation, EHPAD)

 

 

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